¿Cuál debería ser el fármaco que se añadiera a un IECA y un bloqueador beta en la insuficiencia cardiaca por disfunción sistólica: un antagonista de la aldosterona o un ARA-II? Evidencias clínicas con ambos


Actualmente, existe mucha incertidumbre sobre la utilización de los ARA-II o de los antagonistas de la aldosterona como el siguiente fármaco que se debe añadir a los IECA y a los bloqueadores beta. La elección se debe hacer en base a las guías farmacoterapéuticas actuales que se basan en evidencia científica sólida. Es por ello que el profesional de salud debe estar actualizado en este tema. El presente artículo constituye una buena herramienta para que el profesional de la salud conozca los datos obtenidos a partir de varios estudios clínicos realizados al respecto, cuyos resultados son presentados y analizados en el presente artículo.

Las conclusiones más importantes aportadas por el artículo se muestran a continuación:

  • Los ARA-II son un paso adelante sustancial en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca. Los ARA-II son superiores al placebo en mejorar los síntomas, la morbilidad y la mortalidad en pacientes con ICC e intolerancia a los IECA o en quienes estos fármacos estén contraindicados.
  • Es probable que los ARA-II, a las dosis adecuadas, son tan eficaces como los IECA y su perfil de tolerancia es impresionante.
  • En las mujeres, en quienes la incidencia de tos por IECA es alta, y en pacientes con antecedentes de alergias múltiples o en diálisis renal que pudiera predisponer al angioedema, los ARA-II podrían considerarse como el tratamiento de elección inicial.
  • Dada la falta de evidencia sobre su efecto en los eventos vasculares coronarios, es posible que los ARAII no reproduzcan todos los beneficios de los IECA y que la activación de la ruta bradicinina/prostaglandina sea un mecanismo importante en el beneficio de los IECA, aunque potencialmente atenuado por el uso de la aspirina.
  • Los ARA-II no reducen la mortalidad por cualquier causa cuando se añaden a un IECA, pero mejoran los síntomas y reducen la hospitalización.
  • Los beneficios parecen lo suficientemente importantes como para que este tratamiento pueda ser aconsejado en muchos pacientes, sobre todo en aquellos con un mayor riesgo de tales eventos. Se debe considerar la relación de costo-efectividad.

Link Articulo Original: Articulo ARA II

Bibliografía:

  1. Packer M, Fowler MB, Roecker EB, Coats AJ, Katus HA, Krum H, et al. Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Surival (COPERNICUS) Study Group. Effect of carvedilol on the morbidity of patients with severe chronic heart failure: results of the carvedilol prospective randomized cumulative survival (COPERNICUS) study. Circulation. 2002;106:2194-9.
  2. Flather MD, Shibata MC, Coats AJ, Van Veldhuisen DJ, Parkhomenko
    A, Borbola J, et al; SENIORS Investigators. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admission in elderly patients with heart failure (SENIORS). Eur Heart J. 2005;26:215-25.
  3. Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, Held P, McMurray JJ, Michelson
    EL, et al; CHARM Investigators and Committees. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM-Overall programme. Lancet. 2003; 362:759-66.
  4. Cleland JG, Daubert JC, Erdmann E, Freemantle N, Gras D, Kappenberger L, et al; Cardiac Resynchronization-Heart Failure (CARE-HF) Study Investigators. The effect of cardiac resynchronization on morbidity and mortality in heart failure. N Engl J Med 2005;352:1539-49.
  5. McMurray J, Cohen-Solal A, Dietz R, Eichhorn E, Erhardt L, Hobbs FD, et al. Practical recommendations for the use of ACE inhibitors, beta-blockers, aldosterone antagonists and angiotensin receptor blockers in heart failure: putting guidelines into practice. Eur J Heart Fail. 2005;7:710-21.

Características farmacológicas de los ARA-II. ¿Son todos iguales?


Es de vital importancia que el profesional de la salud esté consciente de las particularidades de cada uno de los ARA II disponibles actualmente en el mercado. Una comprensión profunda de la relación estructura-actividad nos permite entender dichas diferencias entre los miembros del mismo grupo. Existen ciertas situaciones clínicas particulares en que se debe hacer una elección de un medicamento del grupo basados en datos científicos sobre farmacocinética y puntos clave que hacen preferir un medicamento sobre otro.

Recordemos que los ARA-II inhiben los efectos fisiopatológicos de la A-II mediados a través de los receptores AT1, independientemente de cuál sea su vía de síntesis. Además estimulan los receptores AT2 y exhiben propiedades independientes del bloqueo de los receptores AT1.

Existen diferencias:

a) en la afinidad, la potencia y el tipo de bloqueo producidos;

b) en sus propiedades farmacológicas, alguna de las cuales parece no           estar relacionada con el bloqueo de los receptores AT1;

c) En sus propiedades farmacocinéticas.

Link Articulo Original: Los ARA II son Iguales?

Bibliografía:

  1. Griendling K, Lassëgue B, Alexander R. Angiotensin receptors and their therapeutic applications. Annu Rev Pharmacol. 1996;36:281-306.
  2. Burnier M. Angiotensin II type 1 receptor blockers. Circulation. 2001;103:904-12.
  3. Schiffrin EL. Vascular and cardiac benefits of angiotensin receptor blockers. Am J Med. 2002;113:409-18.
  4. Croom KF, Curran MP, Goa KL, Perry CM. Irbesartan: a review of its use in hypertension and in the management of diabetic nephropathy. Drugs. 2004;64:999-1028.
  5. Abbot KC, Trespalacios FC, Agodoa LY, Taylor AJ, Bakris GL. Beta-Blocker use in long-term dialysis patients: association with hospitalized heart failure and mortality. Arch Intern Med. 2004;164:2465-71.
  6. Unger T, McInnes GT, Neutel JM, Bohm M. The role of olmesartan medoxomil in the management of hypertension. Drugs. 2004;64:2731-9.
  7. Batenburg WW, Garrelds IM, Bernasconi CC, Juillerat-Jeanneret L, Van Kats JP, Saxena PR, et al. Angiotensin II type 2 receptormediated vasodilation in human coronary microarteries. Circulation. 2004;109:2296-301.

Boletín Uso Racional de Medicamentos Antagonistas Receptores de Angiotensina II


En 1996 se inició la comercialización de los Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II (ARA II), inicialmente sólo con la indicación del tratamiento de la Hipertensión Arterial y con la teórica ventaja respecto a los IECAs de presentar menor incidencia de algún efecto adverso, principalmente con respecto a la tos.

En los últimos años el incremento de la prescripción de los ARA II ha sido muy importante. El objetivo del boletín es actualizar los conocimientos sobre los ARA II en base a evidencia científica, para promover un uso razonado de los mismos.

A continuación se muestran los extractos de la información más importante contenida en el boletín:

Las indicaciones terapéuticas de los ARA II son las siguientes:

  • Hipertensión arterial esencial: todos los ARA II.
  • Nefropatía diabética: irbesartan y losartan.
  • Insuficiencia cardiaca: candesartan en asociación a un IECA o cuando el IECA no es bien tolerado, losartan en combinación con diuréticos y/o digitálidos y valsartan.
  • Prevención de accidentes cerebrovasculares en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda: losartan.

Los datos de seguridad publicados sobre los ARA-II muestran que presentan un adecuado perfil de seguridad. Los efectos adversos relacionados con la reducción de la actividad de la angiotensina son similares a los IECA, en cambio, los relacionados con la vía de la bradiquinina, como la tos o el angioedema son menos frecuentes.

  • Según las conclusiones de los estudios publicados al respecto sólo en un 10% de los pacientes sería necesario sustituir el tratamiento con un IECA por un ARA II, y en este caso, un tercio de los pacientes seguirían presentando tos con un ARA II.

Interacciones: Se potencia la hiperpotasemia que producen los ARA II cuando se toma conjuntamente con:

  • suplementos de potasio
  • diuréticos ahorradores de potasio
  • heparina
  • penicilina sódica
  • y si ocurre sobredosis de digoxina.

EVIDENCIA CIENTÍFICA: INDICACIONES ARA II vrs. IECA

  1. ELECCIÓN EN HIPERTENSIÓN ARTERIAL:
  • HTA esencial no complicada: IECAs
  • HTA con Hipertrofia del Ventrículo Izquierdo: Losartan
  • Pacientes intolerantes a IECAs: ARAII.

2.  ELECCIÓN EN PREVENCIÓN DE LA ENFERMEDAD RENAL EN HIPERTENSOS DIABÉTICOS TIPO 2

  • Prevención primaria: IECAs
  • Prevención secundaria: IECAs
  • Prevención terciaria: Losartan o Irbesartan
  • Pacientes intolerantes a IECAs en prevención secundaria: Losartan o Irbesartan

3. ELECCIÓN EN INSUFICIENCIA CARDIACA

  • Insuficiencia Cardiaca: IECAs
  • Pacientes intolerantes a IECAs: Losartan, Candesartan o Valsartan

4. ELECCIÓN EN INSUFICIENCIA CARDIACA TRAS INFARTO DE MIOCARDIO

  • Insuficiencia Cardiaca: IECAs
  • Pacientes intolerantes a IECAs: Losartan o Valsartan

Link Articulo Original: Boletín de Uso Racional de Medicamentos ARA II

Bibliografía:

  1. Bermam MA, Walh MF, Sowers JR. Angiotensin II biochemistry an physiologhy. Update on angiotensin II receptor blockers. Cardiovasc Rev 1997; 15: 75-100.
  2. Boletín de uso racional de medicamentos, Autoras: Teresa Viejo Cordero*, Ana Sangrador Rasero*. Octubre 2005
  3. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan intervention for Endpoint reduction in hipertensión study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet 2002;359: 995-1003.
  4. Barnett AH, et al, for the diabetics Exposed to Telmisartan and Enalapril Study Group (DETAIL). Angiotensin-Receptor blockade versus Converting-Enzyme inhibition in type 2 diabetes.

¿Qué papel ocupan los ARA-II en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca? ¿Actuamos por evidencias/recomendaciones o por la presión de la industria farmacéutica?


En este artículo se intenta analizar qué papel ocupan los antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA-II) en la estrategia médica a la hora de planificar un tratamiento en el paciente con ICC.

La insuficiencia cardíaca crónica (ICC) representa la primera causa de ingresos hospitalarios en personas mayores de 60 años en nuestro medio. Además tanto su incidencia como su prevalencia continúan aumentando a pesar de nuevas estrategias terapéuticas. Se considern las recomendaciones de las guías de práctica clínica (GPC) un instrumento valioso a la hora de tomar decisiones, aunque en algunas ocasiones utilicen un lenguaje numérico poco claro. No se debe olvidar que los pacientes que entran a formar parte de los ensayos clínicos en muchas ocasiones no son representativos de la realidad.

Finalmente añadir que la industria farmacéutica, invierte grandes cantidades en investigación de principios activos, pero como empresa que es necesita obtener beneficios.

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Propaganda Industria farmaceutica ARA II

Bibliografías:

Tamargo J, Caballero R, Gómez R, Núñez L, Vaquero M, Delpón E,

  1. Características farmacológicas de los ARA-II ¿Son todos iguales? Rev Esp Cardiol 2006; 6: 4C-9C.
  2. Swedberg K, Cleland J, Dargie H, Drexler H, Follath F, Komajda M, et al; Task Froce for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure
    of the European Society of Cardiology: Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Eur Heart J 2005; 26: 1115-40.
  3. Hunt SA, Abraham WT, Chin MH, Feldman AM, Francis Gs, Ganiats TG et al; American college of Cardiology; American Heart Association Task Force on Practice Guidelines; American College of Chest Pyisiciam; International Society for Heart and Lung Transplantation Heart Rhythm Society. ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in the Adult. Circulation. 2005; 112: 154-235.
  4. Dickstein K, Kjekshhus J. Effects of losartan and captopril on mortality
    and morbidty in high_risk patients after acute myocardial infartion: the OPTIMAAL randomised trial. Optimal trial in Myocardial Infartion
    with Angiotensin II Antagonist Losartan. Lancet 2002; 360: 752-60.

Boletín Terapéutico de Castilla La Mancha



IECA Y  ARA II. DIFERENCIAS Y SIMILITUDES

El sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) juega un importante papel en la regulación de la presión sanguínea  y en la homeostasis de fluidos y electrolitos. Los IECA fueron los primeros agente inhibidores del SRAA utilizados en la hipertensión arterial y la insuficiencia cardíaca. Los ARA II también han demostrado ser seguros y útiles para dichas indicaciones, debido a que tienen un mecanismo de acción que afecta el SRAA. En esta revisión se van a analizar las similitudes y diferencias entre las 2 familias de medicamentos, con énfasis en su mecanismo de acción, indicaciones, efectos adversos y principalmente el lugar de cada uno de ellos en el tratamiento de la hipertensión arterial, la insuficiencia cardíaca y la nefropatía diabética.

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ARA II

Boletin Farmacoterapéutico: Antagonistas de los Receptores de Angiotensina II


En los ultimos años han entrado en escena los bloqueantes de los receptores de la angiotensina II (ARA II), promocionando para las mismas indicaciones que los IECAS con la teórica ventaja de presentar menor incidencia de efectos adversos.  El articulo analiza éstos fármacos y su lugar en la terapéutica actual.

El primer fármaco de este grupo en utilizarse fue la saralasina, que tuvo un uso muy restringido por la necesidad de administración IV y por su efecto presor en pacientes hiporrenimémicos al ser un agonista parcial.  Con posterioridad se descubrio el losartán que fue el primer ARAII disponible en la clinica humana.  Hasta el momento, los ARA II comercializados en nuestro pais y para la indicacion del tratamiento de la hipertensión son el losartán, que presenta tambien indicacion con diuréticos o digitálicos, el valsartán, irbesartán, candesartán y telmisartán.  Tambien estan comercializadas las asociaciones de losartán, valsartán y irbesartán con hidroclorotiazida.

Respecto a la seguridad de los ARA II, no necesitan ajuste de dosis en pacientes ancianos ni con insuficiencia renal leve.  Pero se recomienda iniciar el tratamiento con dosis bajas en personas mayores de 75 años, en insuficiencias renales moderadas y severas y en personas sometidas a hemodiálisis.

Fig.1: Muestra el efecto de los ARA II sobre el sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona.


Tabla 1:  Coste tratamiento / día de los ARA II comercializados.

Grafica 1: comparacion del coste del tx entre ARA II, IECAS, Bloqueadores de Calcio, etc.

Link Artículo:

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Bibliografía:

1.  Case DB, Wallace JM, Keim HJ, Sealey JE, Laragh JH, Usefulness and limitations of saralasin a partial competitive agonist of angiotensin II, AM J MEd 1976 May 31:60 (6): 825-36.

2. Pitt B, Segal R, Martinez FA, Meurers G, Cowley AJ, Thomas I, et al. Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of losartan in the Elderly Study.  ELITE). Lancet. 1997 Mar 15; 349 (9054):747-752.

(Lancet Oncology) ARAII y riesgo de cáncer o un poco de la propia medicina


Se ha publicado en la sección Online First de The Lancet Oncology un estudio titulado Angiotensin-receptor blockade and risk of cancer: meta-analysis of randomised controlled trials que ha provocado mucho revuelo y las iras de algún laboratorio farmacéutico. Su objetivo ha sido evaluar si los ARA-II tienen impacto en la incidencia de cáncer.

Metodología: revisión sistemática y meta-análisis de ensayos clínicos publicados antes de noviembre de 2.009 con alguno de los 7 ARA-II existentes. Dichos ensayos debían tener un seguimiento mínimo de 1 año e incluir al menos a 100 pacientes. De los 60 ECA que cumplieron los criterios de inclusión, se analizaron los datos de 5: LIFE, TROPHY y TRASCEND informaron de los casos de cáncer registrados y CHAARM-Overall y OPTIMAAL de las muertes por esta enfermedad. En la web de la FDA se obtuvo información de dos estudios más (ONTARGET y PRoFESS) e información adicional de los estudios mencionados y de los estudios VALIANT y Val-HeFT. En total el análisis incluyó datos de nuevos casos de cáncer de 61.590 pacientes (5 ECA), información de los tumores sólidos más frecuentes de 68.402 pacientes (5 ECA) y de mortalidad por cáncer de 93.515 pacintes (8 ECA).

Resultados: los pacientes aleatoriamente asignados al grupo de tratamiento con ARA-II tuvieron un incremento del riesgo significativamente mayor de sufrir cáncer que los asignados al grupo de control (7,2% vs 6,0%; RR 1,08 IC95% 1,04-1,18; p=0,001). Entre los tumores sólidos comunes, sólo el de pulmón tuvo una incidencia significativamente superior entre los pacientes que tomaron ARA-II (0,9% vs 0,7%; RR 1,25; IC95% 1,05-1,49; p=0,01). No se encontraron diferencias significativas en la mortalidad por cáncer.

Conclusiones de los autores: los resultados de este meta-análisis de ECA sugieren que los ARA-II se asocian con un pequeño incremento del riesgo de nuevos casos de cáncer. Dado lo limitado de los datos disponibles, no es posible extraer conclusiones sobre el riesgo de cáncer atribuible a cada fármaco concreto. Son necesarias, en cualquier caso, nuevas investigaciones.

Fuente de financiación: ninguna.

Bibliografía:

Fernandez, Carlos.  (Lancet Oncology) ARAII y riesgo de cáncer o un poco de la propia medicina. Publicado el 17 Junio del 2010, en Blog de El Rincón de Sísifo, Sala de lectura. Consultado; 18 Agosto del 2010. Disponible en http://elrincondesisifo.wordpress.com/2010/06/17/lancet-oncol-araii-y-riesgo-de-cancer-o-un-poco-de-la-propia-medicina/.

The Lancet Oncology, Julio 2010.Angiotensin-receptor blockade and risk of cancer: meta-analysis of randomised controlled trials. Consultado; 18 Agosto del 2010. Disponible en: http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045%2810%2970106-6/fulltext#article_upsell

Los Antagonistas de los receptores de la Angiotensina II y el riesgo de cáncer


Los Antagonistas de los receptores de Angiotensina II y el riesgo de cáncer.

Sorprendentemente las incertidumbres que sobre la seguridad de los Antagonistas de los receptores de la Angiotensina II -ARA2- al inicio de su comercialización se postulaban como riesgos remotos, tal es el caso de la posible relación del sistema reninaangiotensina (particularmente el angiotensiona 2 tipo-1) en la proliferación celular, angiogénesis o progresión tumoral, ahora se convierte con este metanálisis en algo más que una sospecha.

Los ARA2, fármacos polémicos para el sistema sanitario público por su falta de costefectividad frente a los IECAS en el tratamiento de la hipertensión, insuficiencia cardíaca, o la nefropatía diabética, han ido introduciéndose en la práctica habitual del médico. Tal vez su mejor tolerancia, como demostró el ONTARGET, sea la causa de ello.

A la irrupción del losartan en 1995 le siguieron otros como el valsartan, candesartan, irbesartan, telmisartan, olmesartan, y el eprosartan. Fármacos con pocos efectos secundarios y con pocas contraindicaciones, tales como el embarazo o la estenosis de la arteria renal. Sin embargo, ciertos estudios, CHARM en ICC, ya apuntaron en el 2003 que se producían inexplicablemente mas casos de cánceres en el grupo de intervención que en el grupo control –placebo. A raíz de este y por datos de otros estudios años después – ONTARGET, TRANSCEND…- entre otros, que sugerían esta asociación se decidió realizar este metanálisis que comentamos. El objetivo primario, por tanto, consistió en relacionar la aparición de nuevos cánceres con estos tratamientos, y como secundarios, su influencia en cánceres y muertes por esta causa.

Se buscó para ello en distintas bases de datos médicas desde Medline, Scopus (Embase y otras revistas), la Cochrane, registro de la US Food and Drug Administration (FDA)…hasta noviembre de 2009, resultando 2057 documentos, excluyendo a aquellos con una duración menor de 12 meses o con menos de 100 pacientes reclutados, y seleccionados en base a términos tipo “cáncer”, “carcinoma” etc… Analizando al final 9 grandes ensayos clínicos según las características de cada uno de ellos. Y determinando los nuevos cánceres de 61590 pacientes de 5 grandes estudios y las muertes por esta causa de 93515 pacientes de 8 estudios

Resultado de todos ello es que en todos los estudios analizados excepto el PROFESS, hubo mayor número de nuevos cánceres en el grupo en tratamiento con ARA2 que con el grupo control, mostrando el metanálisis un incremento del riesgo frente al grupo control de 7,2% vs 6,0%, RR 1,08, (IC 95% 1,01–1,15, p=0,016). Si el análisis se limitaba a tres ensayos clínicos -LIFE, ONTARGET, y TRANSCEND- había un incremento superior del riesgo de cáncer de RR 1,11, (IC 95% 1,04–1,18; p=0·001). Si se hacia con los tres estudios relativos al telmisartan ocurría algo parecido RR 1,07, (IC 95% 1,00–1,14; p=0,05)

El metanálisis mostró un incremento del riesgo de cáncer de pulmón en el grupo tratado 0,9% vs 0,7%, RR 1,25, (IC 95% 1,05–1,49; p=0,01) frente al grupo contro y del riesgo de cáncer de próstata (sin significación estadística) 1,7% vs 1,3%, RR 1,15 (0,99–1,34; p=0,076). Con todo, si bien la incidencia fue superior, no se encontró un aumento de la mortalidad por esta causa en los pacientes tratados con ARA2.

El número necesario de pacientes para producir un caso de cáncer –NND- mostró un cáncer nuevo cada 143 pacientes a partir de 65-69 años (IC 95%, 76–793) tratados con ARA2 durante 4 años de tratamiento.

La importancia del metanálisis es que se trata de conclusiones de ensayos clínicos, no de estudios observacionales lo que evita posibles factores de confusión o sesgos. Que los comparadores no sean siempre el placebo, sino betabloqueantes -atenolol- o IECAs –ramipril- también refuerza las conclusiones. Sin embargo, todos ellos no se diseñaron con estos objetivos, de modo que los datos extraídos pueden ser incompletos y no permiten relacionarlos con otras características de los pacientes en este sentido (tabaquismo..) . Sin embargo, sus conclusiones son débiles aunque significativas.

La conclusión es que los ARA2 se relacionan con leve incrementos del riesgo de presentar nuevos cánceres pero no con incrementos en la mortalidad por estos.

  • En fín, como afirma un compañero, no ganamos para sustos.

El comentario, o editorial de Nissen, no hace más que abundar en las limitaciones de la información de los estudios diseñados por compañías farmacéuticas en relación a la seguridad de los fármacos, y que ante la duda es mejor utilizar los IECAs, dejando los ARA2 para aquellos pacientes con intolerancia, algo que por otro lado ya se estaba haciendo.

Link Articulo Original:
Angiotensin-receptor blockade and risk of cancer: meta-analysis of randomised controlled trials. Ilke Sipahi, Sara M Debanne, Douglas Y Rowland, Daniel I Simon, James C Fang. www.thelancet.com/oncology Published online June 14, 2010 DOI:10.1016/S1470-2045(10)70142-X

Bibliografía:

Titulo: LosAntagonistas de los receptores de la angiotensina II y el riesgo de cáncer

Página: http://redgedaps.blogspot.com/2010/06/los-ara-2-y-el-riesgo-de-cancer.html

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